در زمان خشایارشا هخامنشی، لشكركشی بزرگی علیه یونانیان انجام گرفت كه در نهایت به شكست خشایارشا انجامید. این درگیری های پراكنده تا زمان اسكندر مقدونی ادامه داشت. در اولین روز اكتبر سال 331 قبل از میلاد و در زمان پادشاهی داریوش سوم، دو سپاه ایران و یونان به سركردگی اسكندر مقدونی در نزدیکی شهر موصل در محلی به نام گوگاملْ رودرروی هم قرار گرفتند كه در ابتدا تلفات بسیاری بر یونانی ها وارد آمد. ولی پس از درگیری داریوش سوم و اسكندر مقدونی، سپاه ایران كه تصور می كرد داریوش كشته شده است فرار نمودند و میدان را برای اسكندر خالی گذاشتند. از طرف دیگر، داریوش سوم نیز كه در نبرد تن به تن با اسكندر زخمی شده بود، پس از تنها شدن در برابر یورش دشمن به وحشت افتاده و متواری شد. در نتیجه بخشهایى از لشكر ایران نیز كه به پیروزی، دست یافته بودند عقب نشستند و شكست سپاه ایران قطعیت یافت. برخی مورخین، تلفاتِ ایران در این جنگ را تا 90 هزار نفر ذكر كردهاند اسكندر پس از این فتح بزرگ به سوی بابِل رفت و سراسر بینالنهرین را تسخیر كرد. با تصرف دیگر نقاط ایران توسط سپاهیان اسكندر مقدونی، پایتخت دولت هخامنشیان، به نام تخت جمشید در نزدیكی شیراز نیز مورد تهاجم قرار گرفت. در این حال، اسكندر به تخت جمشید حمله برد و غنائم آن را تصرف كرد و شهر را به آتش كشید. داریوش پس از شكست گوگامل و سقوط پایتخت درصدد تهیه سپاهی تازه بود كه توسط دو سردار خیانتكار خود زخمی شد و به همان زخم درگذشت. با مرگ داریوش، حكومت 230 ساله هخامنشیان فروپاشید و سلسله سلوكیان و سپس اشكانیان جای آن را گرفت.
